針對化療敏感的難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤，大劑量化療聯(lián)合自體外周血造血干細(xì)胞移植具有一定的應(yīng)用價值，可進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期療效。近年來，隨著CAR-T治療的快速進(jìn)展，自體造血干細(xì)胞移植又有了新的用武之地。因此，自體造血干細(xì)胞動員變得越來越重要。
造血干細(xì)胞動員最重要的兩個原理，一是增殖，是把干細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增得足夠多；二是遷移，把干細(xì)胞從骨髓中動員到外周血，這樣才能通過機(jī)器把干細(xì)胞采集出來。一般，動員劑最常應(yīng)用的是粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），其為指南推薦并廣泛應(yīng)用。此外，一些細(xì)胞因子如TPO、EPO對干細(xì)胞也有動員作用；還有化療藥物，淋巴瘤患者因為本身還有腫瘤因素存在，化療既能控制腫瘤，同時還能夠增加干細(xì)胞動員的效果；還有一部分患者本身經(jīng)過多次化療，干細(xì)胞可能采集失敗，這種患者可以應(yīng)用CXCR4抑制劑普樂沙福來增加干細(xì)胞從骨髓中遷移到外周血。
近年來，長效聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）雖然未被指南列入，但其在臨床中的應(yīng)用探索越來越多，針對復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤干細(xì)胞動員，長效PEG-rhG-CSF或許能夠成為自體造血干細(xì)胞移植動員的“新”選擇。
聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是怎樣一回事？它為什么能成為干細(xì)胞動員的“新”選擇？
首先，相較于傳統(tǒng)的G-CSF，PEG-rhG-CSF的優(yōu)點就在于增加了聚乙二醇化，分子量增大，使得其經(jīng)腎小球濾過能夠延長它的半衰期；第二，PEG-rhG-CSF在聚乙二醇化后以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除為主要代謝途徑。我們知道，化療后往往出現(xiàn)粒缺，當(dāng)中性粒細(xì)胞（ANC）較低時，PEG-G-CSF清除較慢，它會持續(xù)發(fā)揮作用，使中性粒細(xì)胞穩(wěn)定升高；而當(dāng)ANC恢復(fù)正常時，PEG-G-CSF清除會加快，血藥濃度快速下降，避免ANC過度升高，使ANC維持在穩(wěn)定范圍。這樣可以減少粒細(xì)胞集落刺激因子對骨髓的持續(xù)刺激，達(dá)到保護(hù)骨髓的作用。
因為上述兩個特性，長效粒細(xì)胞集落刺激因子在化療周期僅需注射一次，半衰期就能夠長達(dá)47小時，延長作用時間。
國外PEG-rhG-CSF動員的研究
目前，長效PEG-rhG-CSF獲批的適應(yīng)癥主要用于預(yù)防化療后的粒缺發(fā)熱，造血干細(xì)胞動員的適應(yīng)癥并沒有獲批，但是關(guān)于長效PEG-rhG-CSF在干細(xì)胞動員的研究是比較多的。
國外SIMONA B等的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)G-CSF組與長效PEG-rhG-CSF采集時間和干細(xì)胞數(shù)量上無差異。2015年發(fā)表于Bone marrow transplantation的一篇meta分析表明，PEG-rhG-CSF與G-CSF相比，采集物CD34+細(xì)胞總數(shù)均無顯著差別，但在采集時間上，有部分研究認(rèn)為PEG-rhG-CSF組能縮短采集時間。
我們團(tuán)隊PEG-rhG-CSF動員的研究探索
針對長效PEG-rhG-CSF在干細(xì)胞動員中的作用我們團(tuán)隊也進(jìn)行了初步的研究。2014年7月到2016年10月，納入了15例應(yīng)用長效PEG-rhG-CSF動員的難治復(fù)發(fā)惡性淋巴瘤，對照組為應(yīng)用常規(guī)G-CSF動員的復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤患者。應(yīng)用的化療方案VP16，分2天應(yīng)用，或者單用環(huán)磷酰胺。化療結(jié)束后48小時實驗組注射長效PEG-rhG-CSF；對照組應(yīng)用G-CSF，每日分兩次皮下注射，直至采集結(jié)束。比較PEG-rhG-CSF在淋巴瘤患者PBSCM中的效果，并比較兩種G-CSF在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的差異。
研究結(jié)果顯示，兩組動員成功率、采集次數(shù)、動員的時間都沒有顯著差異；動員期間血象恢復(fù)以及粒缺時間均沒有顯著差異；干細(xì)胞回輸后細(xì)胞恢復(fù)以及粒細(xì)胞缺乏時間也均無顯著差異。而從花費看，長效PEG-rhG-CSF組的費用明顯少于常規(guī)G-CSF對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），而且長效G-CSF組只需要注射1次，顯著少于常規(guī)G-CSF對照組18次（P=0.000）。
此外，我們團(tuán)隊還探索了G-CSF聯(lián)合TPO在淋巴瘤患者造血干細(xì)胞動員中的應(yīng)用，納入兩組患者，一組TPO聯(lián)合G-CSF，另一組單純應(yīng)用G-CSF，研究結(jié)果提示，應(yīng)用TPO聯(lián)合G-CSF組的動員效果優(yōu)于單用G-CSF組，采集成功率達(dá)到100%，而單用G-CSF只有86%能夠達(dá)到采集標(biāo)準(zhǔn)。
經(jīng)驗分享
淋巴瘤患者PBSCM前應(yīng)用化療能減少移植前腫瘤負(fù)荷，減少疾病進(jìn)展風(fēng)險。化療聯(lián)合G-CSF，再加上TPO，造血干細(xì)胞動員的成功率會更高。長效PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，延長半衰期，減少注射次數(shù)，在復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤PBSCM中有較高的一次采集成功率，且減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不良反應(yīng)輕微。因此，長效PEG-rhG-CSF以其獨特的藥代動力學(xué)的特點在復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的干細(xì)胞動員中具有獨特的優(yōu)勢作用。