導(dǎo) 語

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、湖北省抗癌協(xié)會、北京生命綠洲公益服務(wù)中心主辦，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院血液科承辦的“2020臨床細(xì)胞免疫治療及造血干細(xì)胞移植大會”上，高博醫(yī)學(xué)（血液病）上海研究中心醫(yī)療院長王椿教授就“異基因造血干細(xì)胞移植治療骨髓纖維化”進(jìn)行了分享。

異基因造血干細(xì)胞移植是能夠治愈骨髓纖維化的一種治療手段。但目前國內(nèi)的應(yīng)用還比較少，究其原因主要是臨床醫(yī)生對以下幾方面問題的認(rèn)識還不夠清晰。

• 骨髓纖維化是否是阻礙HSCT移植的因素？

• 如何選擇移植對象？

• 目前的治療效果如何？

• 是否需要進(jìn)行脾臟切除？

JAK-STAT通路

臨床上，醫(yī)生通過應(yīng)用蘆可替尼治療骨髓纖維化（MF）。但蘆可替尼能夠徹底治愈嗎？骨髓纖維化主要是由于骨髓間充質(zhì)多能干細(xì)胞基因突變引起的克隆性擴張。這種惡性骨髓增生過程會導(dǎo)致分泌多種促纖維化、血管生成和炎性細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致多克隆骨髓纖維化。該生物過程主要通過JAK-STAT通路進(jìn)行調(diào)控。

• 無論是否存在JAK2V617F突變，JAK-STAT通路的失調(diào)都是導(dǎo)致該病臨床表型的關(guān)鍵因素。

• JAK-STAT通路在造血細(xì)胞的分化發(fā)育和免疫系統(tǒng)的功能中起著關(guān)鍵作用。

• JAK-STAT信號在MF的發(fā)病機制中也與它在介導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子信號中的作用有關(guān)。

• 這些細(xì)胞因子在骨髓增生性疾病環(huán)境中升高，導(dǎo)致MPN的衰弱癥狀。

中國PMF診療共識推薦蘆可替尼適用人群包括：癥狀性脾臟腫大患者；存在影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；MF導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓患者等。但蘆可替尼僅能夠通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路緩解病情，無法徹底治愈疾病。

移植為什么能夠治愈骨髓纖維化？

• 清除突變腫瘤干細(xì)胞預(yù)處理放化療移植物抗腫瘤作用

• 繼發(fā)性反應(yīng)消退，多種細(xì)胞因子釋放停止骨髓纖維化消失臨床癥狀和體征逐步改善，如脾臟縮小

移植物的抗腫瘤作用

• Kr?ger N報道移植后骨髓纖維化的程度迅速改善，我們的研究結(jié)果類似。

• 急性GVHD的發(fā)生可以降低原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)率，在移植后成功的患者中發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化程度亦逐漸減輕，所以移植物抗腫瘤機制（GVL）效應(yīng)在疾病的緩解中起重要的作用。

• Byrne JL, Cervantes F等報道淋巴細(xì)胞輸注（DLI）同樣可以減輕纖維化程度。

如何選擇移植對象？

首先應(yīng)根據(jù)原發(fā)性骨髓纖維化患者的預(yù)后進(jìn)行分層。主要工具包括：國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、動態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）以及DIPSS-plus等。前者用于初診患者，后兩者可用于病程中任意時間。

根據(jù)預(yù)后分層，患者被分為低危、中危1、中危2、高危四組。

不同危險分層的患者預(yù)期生存也存在差異，對于生存小于5年的患者來說，更應(yīng)該進(jìn)行HSCT。

移植推薦共識

DIPSS中危-2組/高危組：**異基因造血干細(xì)胞移植，年齡沒有特定上限

DIPSS中危-1組：個體化決策

• 高危的細(xì)胞遺傳學(xué)

• 外周幼稚細(xì)胞升高，嚴(yán)重的血小板減少

• 基因突變：JAK2V617F低負(fù)荷，以及IDH, ASXL1, SRSF2,EZH2突變

需要注意的是，CALR和ASXL1突變是獨立于DIPSSplus評分的兩組突變。CALR突變通常預(yù)后較好，ASXL1突變則預(yù)后較差。

清髓性移植治療IMF是否可行？

1999年年Guarldiola等率先采用清髓預(yù)處理方案移植治療原發(fā)性骨髓纖維化。結(jié)果顯示：入組55例患者5年生存率為47%；同胞全相合供者OS率為54%；而大于45歲年齡組OS率僅為14%。

2010年國際骨髓移植研究中心入組229例患者研究顯示：MSD組+100天移植相關(guān)死亡率為18%，MUD組則為 35%；5年OS率分別為37%、30%；5年P(guān)FS率分別為33%、27%。

異基因干細(xì)胞移植可以使一部分MF患者獲得治愈，但骨髓纖維化高發(fā)群體為老年人、清髓預(yù)處理方案毒性較大，常出現(xiàn)預(yù)處理相關(guān)并發(fā)癥如感染和GVHD等導(dǎo)致患者死亡。

DIC移植治療IMF是否可行？

目前有許多移植中心采用了減低劑量的預(yù)處理方案（RIC）：減少傳統(tǒng)預(yù)處理方案中馬利蘭，CTX，TBI的劑量；同時加用福達(dá)拉濱，以減輕預(yù)處理相關(guān)的毒性。我們的方案加入5-10g Ara-C。

2009年Kro?ger等較早報道采用Flu+ Bu預(yù)處理方案。103例骨髓纖維化患者33例為 MSD，70例為 MUD。結(jié)果顯示：2例患者植入失敗，3年復(fù)發(fā)率為22%，1 年的累積非復(fù)發(fā)死亡率為16%，5年OS、PFS率分別為67%、51%。

2013年Gupta 等報告了入組 233 例PMF患者的結(jié)果。34%為MSD，21%為MUD，余為無關(guān)不全相合供者。5年OS率分別為56%、48%、34%，5年累積非復(fù)發(fā)死亡率為24%，PFS率為27%。

根據(jù)各位學(xué)者的研究經(jīng)驗，影響移植結(jié)果因素主要包括：

• 移植后纖維化減退的時間以及減退程度是影響OS率的獨立預(yù)后因素

• HLA相合無關(guān)供者

• 脾腫大

• 移植前多次紅細(xì)胞輸注

• MUD 是獨立的預(yù)后危險因素

王椿教授團隊經(jīng)驗

MF預(yù)處理方案：Flu 30 mg/m2/d，或Cladribine 10mg/d, -6至-2天；Ara-C 1-2 g/d，-6至-2天，Bu 3.2 mg/kg/d, 2-3d，TBI 3 Gy，d-1

患者基線特征：男性8例，女性6例，共14例。中位年齡33歲（29-57歲）。DIPSS：高危患者10例，中危2患者4例。MF7例，3例繼發(fā)MF已AML轉(zhuǎn)化。排除意外因素之后，5年生存率達(dá)92%。

總結(jié)

Allo-HSCT是目前**可能治愈PMF的治療方法，但治療相關(guān)死亡率較高。常規(guī)強度預(yù)處理的allo-HSCT患者的1年治療相關(guān)死亡率約30%，總體生存率為50%。減低預(yù)處理強度后，5年中位生存率約為45%，與治療相關(guān)和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率相近。對于預(yù)期中位生存期短于5年且符合移植條件者，應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡allo-HSCT相關(guān)合并癥的風(fēng)險。如選擇allo-HSCT，應(yīng)咨詢有豐富HSCT經(jīng)驗的醫(yī)生。

專家介紹

王椿

■ 高博醫(yī)學(xué)（血液病）上海研究中心閘新醫(yī)院醫(yī)療院長

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，擁有 30 多年血液內(nèi)科臨床及實驗研究經(jīng)驗。原上海市第  一人民醫(yī)院血液科主任，曾多次在《Blood》和《Experimental Hematology》上發(fā)表論文，并在血液疾病領(lǐng)域創(chuàng)造了多個成功治療先例。

主攻方向：造血干細(xì)胞移植和血液科感染的防治。擅長：復(fù)發(fā)難治性白血病、成人特別是老年人移植、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、重型再障等惡性疾病的診治。

上海醫(yī)學(xué)會第九屆血液學(xué)分會主任委員，上海醫(yī)學(xué)會感染與化療專業(yè)委員會副主任委員，上海醫(yī)師協(xié)會血液專科分會副會長，中華醫(yī)學(xué)會第八屆血液學(xué)分會委員兼秘書長, 感染學(xué)組副組長，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專科分會委員。